A farmacologia metabólica avançou rapidamente da estimulação de um único receptor para a ativação simultânea de múltiplos caminhos hormonais. Os monoagonistas, representados pela semaglutida e liraglutida, atuam exclusivamente no receptor de GLP-1, promovendo saciedade e controle insulínico. Esses fármacos foram fundamentais em estudos como o STEP e o SUSTAIN, estabelecendo um novo padrão para o tratamento da obesidade e diabetes tipo 2.
Os agonistas duplos representam o próximo passo evolutivo. A tirzepatida, aprovada pela Anvisa, atua tanto nos receptores de GLP-1 quanto nos de GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose). O GIP parece complementar a ação do GLP-1, potencialmente melhorando a tolerabilidade gastrointestinal e aumentando o gasto energético. Os ensaios SURPASS (diabetes) e SURMOUNT (obesidade) demonstraram que essa sinergia pode resultar em reduções ponderais e glicêmicas superiores aos monoagonistas isolados.
Na fronteira da pesquisa estão os agonistas triplos, como a retatrutida. Esta molécula atua nos receptores de GLP-1, GIP e Glucagon. A adição do glucagon visa aumentar a queima calórica e agir diretamente no metabolismo lipídico hepático. Resultados preliminares de fase 2 publicados no New England Journal of Medicine indicam uma potência ainda maior, embora os estudos de fase 3 (programa TRIUMPH) ainda estejam em andamento para confirmar a segurança a longo prazo.
Riscos e Contraindicações
Quanto maior a potência e o número de receptores atingidos, maior a necessidade de vigilância. Os efeitos colaterais comuns incluem distúrbios gastrointestinais severos, risco de colelitíase (pedras na vesícula) e alterações na frequência cardíaca (especialmente com agonistas de glucagon). Estes medicamentos são contraindicados para pacientes com histórico pessoal ou familiar de carcinoma medular de tireoide ou síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2.
Em suma, a escolha entre um mono, duplo ou triplo agonista deve ser individualizada, considerando as comorbidades do paciente e a tolerância aos efeitos colaterais. O acompanhamento médico é indispensável para o ajuste de dose e monitoramento de complicações potenciais.
